魚(yú)類(lèi)病毒病的發(fā)生給我國水產(chǎn)養殖造成巨大的經(jīng)濟損失，魚(yú)類(lèi)病毒病的防控是我國水產(chǎn)養殖業(yè)亟待解決的重大難題。闡明魚(yú)類(lèi)抗病毒免疫反應的調控機制，篩選與鑒定調控魚(yú)類(lèi)抗病毒免疫反應相關(guān)的基因，可為魚(yú)類(lèi)抗病新品種的培育提供獲選分子靶標。

抗病毒天然免疫應答是機體抵御病毒入侵的第一道防線(xiàn)。當RNA病毒侵染宿主后，位于線(xiàn)粒體中的關(guān)鍵接頭蛋白MAVS會(huì )被上游傳導的信號激活，發(fā)生多聚化，介導下游信號分子的激活，誘導干擾素等抗病毒基因的表達，從而在宿主抵御RNA病毒感染時(shí)發(fā)揮關(guān)鍵作用。為了能快速響應病毒入侵而被激活，并防止其過(guò)度激活而對機體造成免疫損傷，MAVS蛋白的活性需要被精確地調控。

MAVS蛋白活性調節的“油門(mén)”和“剎車(chē)”模型

中國科學(xué)院水生生物研究所肖武漢研究員團隊前期利用多組學(xué)技術(shù)，篩選到一系列調控魚(yú)類(lèi)抗病毒天然免疫反應的重要因子，其中包括去琥珀?；?/span>SIRT5。他們發(fā)現：SIRT5可以通過(guò)去除MAVS蛋白的琥珀?；揎?，抑制干擾素等抗病毒基因的表達；sirt5缺失的斑馬魚(yú)在生長(cháng)、發(fā)育和繁殖等方面與野生型斑馬魚(yú)相比無(wú)明顯差異，但是其抗RNA病毒感染的能力顯著(zhù)增強（Liu et al.,EMBO Journal,2020;Chen et al.,Journal of Immunology,2022）。

SIRT3和SIRT5調控MAVS蛋白活性的作用機制

在此基礎上，他們進(jìn)一步發(fā)現，MAVS蛋白不僅存在琥珀?；揎?，還存在乙?；揎?，并且琥珀?；揎椇鸵阴；揎棸l(fā)生在MAVS蛋白的同一個(gè)位點(diǎn)(第7位賴(lài)氨酸)。同屬于Sirtuin蛋白家族的另一個(gè)成員SIRT3可以去除MAVS蛋白的乙?；揎?，增強MAVS蛋白的多聚化和對下游信號通路的激活，從而誘導干擾素等抗病毒基因的表達，進(jìn)而增強機體抵御RNA病毒感染的能力。在體實(shí)驗表明：sirt3敲除的斑馬魚(yú)其抵御草魚(yú)呼腸孤病毒（GCRV）和鯉春病毒血癥病毒（SVCV）感染的能力顯著(zhù)降低。他們進(jìn)一步利用小鼠模型證實(shí)了SIRT3的這一調控機制在脊椎動(dòng)物中的功能保守性。當同時(shí)敲除Sirt3和Sirt5后，體內抗病毒基因的表達水平、機體的抗病毒能力恢復到野生型同樣的水平?；诖?，他們提出了MAVS蛋白活性調節的一個(gè)“油門(mén)”和“剎車(chē)”作用模型：SIRT3通過(guò)去除MAVS蛋白的乙?；揎?，激活MAVS，起到了“油門(mén)”的作用；而SIRT5通過(guò)去除MAVS蛋白的琥珀?；揎?，抑制MAVS活性，起到了“剎車(chē)”的作用。SIRT3和SIRT5介導的兩種去?；揎椣嗷f(xié)調、相互制約，在RNA病毒感染機體時(shí)，既可以快速響應，激活抗病毒天然免疫反應，又可以避免機體天然免疫反應的過(guò)度激活而對機體造成損傷。

敲除sirt3顯著(zhù)降低斑馬魚(yú)抗草魚(yú)呼腸孤病毒感染的能力

抑制草魚(yú)sirt3的活性顯著(zhù)降低草魚(yú)抗草魚(yú)呼腸孤病毒感染的能力

4月 18 日，肖武漢團隊在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上，在線(xiàn)發(fā)表了題為“Dual modifying of MAVS at lysine 7 by SIRT3-catalyzed deacetylation and SIRT5-catalyzed desuccinylation orchestrates antiviral innate immunity”的研究論文，劉興副研究員和朱純純特別研究助理為論文的共同第一作者，肖武漢研究員為通訊作者，課題組其他成員和水生所曾曉麗青年研究員為本研究提供了重要支持。該研究得到了中國科學(xué)院戰略性先導專(zhuān)項B和專(zhuān)項A、國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、湖北省自然科學(xué)基金杰出青年基金、農業(yè)生物育種2030等項目的資助。

此外，該團隊還以草魚(yú)為研究對象，進(jìn)一步闡釋了SIRT3在草魚(yú)抵御草魚(yú)呼腸孤病毒感染中的重要作用。他們發(fā)現：抑制SIRT3的活性將同樣顯著(zhù)降低草魚(yú)抗草魚(yú)呼腸孤病毒感染的能力，這為培育草魚(yú)抗呼腸孤病毒感染新品種提供了重要的分子標記。近日，相關(guān)的研究工作發(fā)表在Aquaculture上，朱純純特別研究助理為該文第一作者，肖武漢研究員和劉興副研究員為共同通訊作者。

文章鏈接：

PNAS論文： https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2314201121

Aquaculture論文：https://doi.org/10.1016/j.aquaculture.2024.740871