新聞科研進(jìn)展
武漢病毒所羅敏華團隊在SOX2介導HCMV感染并調控膠質(zhì)瘤細胞生長(cháng)的分子機制方面取得重要進(jìn)展
2023年4月14日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所/病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室羅敏華團隊、復旦大學(xué)附屬上海市公共衛生臨床中心程漢團隊等在PLOS Pathogens在線(xiàn)發(fā)表題為 “SOX2 downregulation of PML increases HCMV gene expression and growth of glioma cells” 的研究論文。該研究揭示了人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）感染腦膠質(zhì)瘤細胞的關(guān)鍵分子機理，并在動(dòng)物模型中發(fā)現HCMV促進(jìn)膠質(zhì)瘤細胞生長(cháng)，為臨床上SOX2/IE1的高表達與膠質(zhì)瘤患者預后不佳相關(guān)提供了科學(xué)解釋。
近年來(lái)，癌癥領(lǐng)域的多項突破性研究已使各種類(lèi)型的癌癥患者受益匪淺，但腦膠質(zhì)瘤的預后仍然很差，治療方案也相對有限。這種困境的原因之一是該疾病的病因不明。到目前為止，唯一確定的腦瘤環(huán)境風(fēng)險因素是電離輻射照射。自2002年以來(lái)，許多研究組報道了腦膠質(zhì)瘤中存在HCMV DNA和蛋白質(zhì)的證據。羅敏華團隊的前期研究也表明HCMV的DNA和即刻早期蛋白IE 1/2與膠質(zhì)瘤的預后高度相關(guān)（Protein & Cell 2020），多團隊報道了抗HCMV的干預能提高膠質(zhì)瘤患者的生存期。這些研究提示HCMV在膠質(zhì)瘤發(fā)病機制中的重要作用，但HCMV如何感染膠質(zhì)瘤細胞的分子機制一直沒(méi)有得到闡明。
在本研究中，相關(guān)研究團隊鑒定到膠質(zhì)瘤干細胞標志物SOX2是HCMV感染膠質(zhì)瘤細胞的關(guān)鍵決定宿主分子。研究人員發(fā)現SOX2負調控宿主抗病毒防御反應信號通路，并下調多個(gè)參與拮抗HCMV感染的干擾素刺激基因，從而促進(jìn)HCMV在膠質(zhì)瘤細胞的基因表達。其中SOX2通過(guò)抑制PML核體（promyelocytic leukemia nuclear bodies，PML NBs）的主要組成部分PML和Sp100的表達來(lái)促進(jìn)HCMV的感染。該研究團隊進(jìn)一步建立了異種移植的人原代膠質(zhì)瘤小鼠模型驗證SOX2-PML軸對HCMV感染的調節作用。在植入的人原代膠質(zhì)瘤細胞中過(guò)表達SOX2會(huì )增強HCMV感染和腫瘤增殖能力；提高PML的表達則可削弱SOX2的促感染/促瘤效應。重要的是，該團隊在膠質(zhì)瘤患者中檢查了這些分子的表達情況，發(fā)現SOX2的水平與IE1呈正相關(guān)，但與PML和Sp100的水平呈負相關(guān)，這些數據支持SOX2下調PML促進(jìn)膠質(zhì)瘤中的HCMV感染這一假說(shuō)。動(dòng)物模型結果和臨床數據分析表明，膠質(zhì)瘤中的HCMV感染可能會(huì )促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)并使結果惡化，具有重要臨床意義：SOX2/IE1的表達可用于預測膠質(zhì)瘤患者的預后，而SOX2-PML軸可能是新療法開(kāi)發(fā)的一個(gè)新目標。
武漢病毒所-廣州市婦女兒童醫療中心聯(lián)合博士后溫樂(lè )和武漢病毒所博士生王冼章為共同第一作者。復旦大學(xué)附屬上海市公共衛生臨床中心程漢副研究員、武漢病毒所羅敏華研究員、廣州市婦女兒童醫療中心神經(jīng)外科李方成主任和武漢腦科醫院胡飛院長(cháng)為本論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金的資助。
論文鏈接: https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011316
圖示：SOX2介導HCMV感染并調控膠質(zhì)瘤細胞生長(cháng)的分子機制