近日，精密測量院劉買(mǎi)利、楊俊研究團隊與中科院上海藥物所研究員于坤千、新加坡國立大學(xué)教授林青松、江蘇師范大學(xué)教授開(kāi)雷等研究團隊合作，利用固體核磁共振和分子動(dòng)力學(xué)模擬等研究方法揭示了汞離子調控水通道蛋白（AQP）功能的分子機制，為開(kāi)發(fā)AQP功能調節劑提供了理論指導。相關(guān)研究成果發(fā)表在化學(xué)類(lèi)綜合性期刊《美國化學(xué)會(huì )志》（J Am Chem Soc）上。

　　AQP是一類(lèi)廣泛存在于動(dòng)物、植物與微生物中不可或缺的膜通道蛋白。AQP與人體的許多生理過(guò)程密切相關(guān)，其功能的異?？赡軐е氯祟?lèi)嚴重的疾病。AQP功能調節劑在水腫、癌癥、肥胖、腦損傷、青光眼等疾病中具有治療潛力。汞離子對AQP功能具有調控作用，既能抑制AQP的通水速率，又能激活AQP的通水速率。然而到目前為止，人們對汞離子相反調控AQP功能的分子機制仍然知之甚少，阻礙了AQP功能調節劑的設計和開(kāi)發(fā)。

汞離子抑制AqpZ的通水速率，汞敏感位點(diǎn)為C20；汞離子激活AQP6的通水速率，汞敏感位點(diǎn)為C20；C20和C190均位于選擇性過(guò)濾（SF）區域附近

　　固體核磁共振是在原子水平上研究膜蛋白的有力工具。 該工作使用固體核磁共振和分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬研究了汞離子調控水通道蛋白AqpZ和AQP6的分子機制。AqpZ和AQP6是研究汞離子相反調控AQP功能的理想體系：兩者具有相似的空間結構和相近的汞結合位點(diǎn)，然而功能實(shí)驗表明，汞離子對兩者卻具有相反的調控效果-抑制AqpZ和激活AQP6（圖1）。固體核磁共振可以確定汞離子特異性結合的擾動(dòng)區域，但很難直接確定Hg-AqpZ復合物的結構。MD模擬可以構建Hg-AQP復合物的結構模型，但需要實(shí)驗數據來(lái)驗證。因此，研究團隊通過(guò)結合MD模擬和固體核磁共振光譜，構建和驗證了Hg-AqpZ復合物的結構。在Hg-AqpZ結構中，觀(guān)察到Hg²⁺誘導的R189的構象變化主導了AqpZ水通道的關(guān)閉。在Hg-AQP6結構模型中，觀(guān)察到Hg²⁺誘導的H181和R196的構象變化導致了AQP6水通道的開(kāi)放（圖2）。進(jìn)一步分析發(fā)現R189/R196氫鍵網(wǎng)絡(luò )的破壞是它們構象變化的原因（圖3）。本研究揭示的分子機制為開(kāi)發(fā)AQP功能調節劑提供了理論指導。

汞離子與C20和C190結合后，誘導的R189/R196的構象變化主導了AqpZ和AQP6水通道的關(guān)閉和開(kāi)放

汞離子通過(guò)破壞SF區域保守精氨酸的氫鍵網(wǎng)絡(luò )實(shí)現對AQP功能的相反調控

　　該研究以“Molecular Mechanisms of Mercury-Sensitive Aquaporins”（《汞敏感水通道蛋白的分子機理》）為題在線(xiàn)發(fā)表，精密測量院為該工作的第一完成單位，精密測量院博士后謝華勇，聯(lián)合培養博士生馬少杰為第一作者。

　　該研究工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃和國家自然科學(xué)基金的資助。

　　論文鏈接 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c10240