氧氣通過(guò)多種機制影響動(dòng)物機體的生理活動(dòng)。氧氣供應不足（低氧）會(huì )導致機體細胞功能紊亂，甚至凋亡。動(dòng)物在演化歷程中，發(fā)展出感知和適應氧變化的獨特分子機制，其中，由低氧誘導因子（HIF）介導的低氧信號轉導至關(guān)重要。在有氧的條件下，脯氨酸羥基化酶PHDs利用O₂等作為輔因子羥基化修飾低氧誘導因子HIF-α，從而導致HIF-α被pVHL等形成的E3泛素連接酶復合體所識別，進(jìn)而被蛋白酶體快速降解；而在低氧條件下，由于氧氣的缺乏，使得脯氨酸羥基化酶PHDs的活性受到抑制，HIF-α不能發(fā)生羥基化修飾導致其泛素化降解途徑被阻斷，HIF-α得以積累，進(jìn)入細胞核，與HIF-1β形成復合體，調控低氧下游基因的表達和機體的低氧脅迫響應。鑒定和解析低氧信號通路的調控因子，將幫助我們了解機體低氧適應和低氧耐受的機制。 

　　近期，中國科學(xué)院水生生物研究所肖武漢團隊揭示了甲基轉移酶SMYD3通過(guò)激活低氧信號通路，抑制機體低氧耐受能力的機制，而該抑制功能并不依賴(lài)SMYD3的甲基轉移酶活性。  

　　在該研究中，過(guò)表達和敲除實(shí)驗結果表明：SMYD3可以激活低氧信號通路，而該作用的發(fā)揮并不依賴(lài)HIF-α最經(jīng)典的調控模式——即PHDs介導的羥基化修飾和pVHL介導的泛素化修飾。免疫共沉淀和免疫熒光實(shí)驗的結果顯示：SMYD3可以直接結合并穩定HIF-α，從而導致細胞核內的HIF-α增多，增強HIF-α下游基因的表達，但該作用并不依賴(lài)SMYD3的甲基轉移酶活性。 

　　從體外（in vitro）和在體（in vivo）兩個(gè)方面，他們進(jìn)一步揭示了SMYD3調控低氧信號通路的分子機制。在細胞水平，SMYD3通過(guò)激活低氧信號通路，誘導活性氧（ROS）積累，促進(jìn)細胞凋亡。在個(gè)體水體， smyd3敲除的斑馬魚(yú)可以顯著(zhù)增強低氧耐受能力。

　　該研究工作，不僅揭示了SMYD3在機體低氧耐受中的生物學(xué)功能和作用機制，而且為耐低氧魚(yú)類(lèi)新品種的培育提供了潛在的分子靶標。 

　　近期該研究以Methyltransferase SMYD3 impairs hypoxia tolerance by augmenting hypoxia signaling independent of its enzymatic activity為題在線(xiàn)發(fā)表于Journal of Biological Chemistry。水生所肖武漢研究員和劉興副研究員為論文通訊作者，王子旋博士研究生為論文第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、中科院戰略性先導科技專(zhuān)項、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃等項目的資助。 

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.102633 

低氧特異地抑制甲基轉移酶SMYD3的表達

smyd3的敲除增強斑馬魚(yú)的耐低氧能力

SMYD3調控低氧應答的作用模式圖