圖1 斑馬魚(yú)LGP2在病毒感染的不同時(shí)期維持機體的免疫穩態(tài)以促進(jìn)魚(yú)體存活 

　　快速識別病毒感染，啟動(dòng)機體的抗病毒免疫功能以清除病毒，在完成病毒清除后，及時(shí)終止免疫反應避免對組織細胞的過(guò)度損傷，是機體在應對病毒感染時(shí)成功存活的關(guān)鍵。在與病毒感染的長(cháng)期博弈中，脊椎動(dòng)物為了更勝一籌，演化出了復雜精細的免疫穩態(tài)調控機制。 

　　2003年，具有識別病毒感染信號功能的胞漿RLR受體被成功鑒定，為深刻理解脊椎動(dòng)物如何快速啟動(dòng)抗病毒免疫反應打開(kāi)了一扇大門(mén)。RLR受體家族有3個(gè)成員，包括RIG-I、MDA5和LGP2。哺乳類(lèi)的研究表明，RIG-I和MDA5分別識別不同病毒的感染信號，以激活機體的干擾素抗病毒免疫反應清除病毒。但是，LGP2發(fā)揮何種功能，至今仍充滿(mǎn)謎團和爭議。目前流行的觀(guān)點(diǎn)認為：LGP2能協(xié)助MDA5識別病毒感染，從而促進(jìn)機體的抗病毒免疫反應，但又抑制RIG-I介導的抗病毒免疫反應。這個(gè)觀(guān)點(diǎn)有體外數據支持。但是，應對病毒感染時(shí)，LGP2為何既要促進(jìn)又要抑制機體的免疫反應令人費解。此外，接連3個(gè)實(shí)驗室對小鼠LGP2基因的敲除研究也出現了截然相反的結果。 

　　魚(yú)類(lèi)也有3個(gè)保守的RLR受體。魚(yú)類(lèi)研究同樣出現了LGP2或發(fā)揮正調控、或發(fā)揮負調控的矛盾結果。針對這種認知混淆的現狀，中國科學(xué)院水生生物研究所張義兵研究團隊在2018年提供體外證據：斑馬魚(yú)LGP2在病毒感染的早期能激活細胞的干擾素抗病毒免疫反應，發(fā)揮正調控功能；在病毒感染的晚期，則抑制細胞的抗病毒免疫反應，發(fā)揮負調控功能（J Immunol 2018; 200:688-703）。最近，團隊又提供了體內證據：通過(guò)比較野生型和敲除LGP2基因的斑馬魚(yú)在感染病毒后的免疫反應，證明斑馬魚(yú)在缺失LGP2后死亡率顯著(zhù)增加。機制是：缺失LGP2嚴重破壞了魚(yú)體在應對病毒感染時(shí)的免疫穩態(tài)。這種嚴重破壞，導致在病毒感染的早期，魚(yú)體的干擾素抗病毒免疫反應不能盡快啟動(dòng)到有效清除病毒感染的適度水平，而在病毒感染的晚期，又不能使魚(yú)體的抗病毒免疫反應及時(shí)回歸到正常的本底水平；團隊同時(shí)揭示了LGP2發(fā)生功能轉換的分子機制（圖1）。研究論文近期在IScience發(fā)表（IScience,2022, 25:104821）。 

　　團隊進(jìn)一步證實(shí)了LGP2的功能在斑馬魚(yú)和人中的保守性，提供了在病毒感染的不同時(shí)期，斑馬魚(yú)和人的LGP2行使相同的雙重調控功能、精確調控抗病毒免疫反應的分子證據。poly(I:C)是人工合成的雙鏈RNA。通過(guò)用poly(I:C)模擬病毒感染細胞時(shí)產(chǎn)生的病毒核酸信號，采用滴定poly(I:C)轉染細胞時(shí)的劑量來(lái)模擬病毒感染細胞的不同時(shí)期。研究發(fā)現：在模擬病毒感染的早期，LGP2通過(guò)促進(jìn)MDA5快速啟動(dòng)細胞的干擾素抗病毒免疫反應以清除病毒；在模擬病毒感染的晚期，LGP2則反過(guò)來(lái)抑制RIG-I以及MDA5觸發(fā)的信號通路，負調控細胞的抗病毒免疫反應，以使機體免疫反應恢復到正常的本底水平，最終維持機體的免疫穩態(tài)。研究結果近期于Frontiers in Immunology在線(xiàn)發(fā)表。團隊的研究結果統一了對脊椎動(dòng)物LGP2的功能認知，揭示了脊椎動(dòng)物LGP2調控機體免疫穩態(tài)的分子機制、以及免疫穩態(tài)在機體抗病毒感染中的重要意義。 

　　兩篇在線(xiàn)論文的第一作者為博士研究生龔秀英，通訊作者為張義兵研究員，桂建芳院士在研究中給予具體指導。該研究得到國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰略先導科技專(zhuān)項和國家自然科學(xué)基金等課題的支持。 

　　論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104821  

　　https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.985792/full