RNAi是一種在真核生物中高度保守的轉錄后基因沉默機制，同時(shí)也是一種高效的抗病毒天然免疫機制。當病毒感染宿主細胞后，病毒RNA復制所產(chǎn)生的dsRNA被RNAi通路關(guān)鍵蛋白Dicer識別，并切割成病毒來(lái)源的小干擾RNA（vsiRNA），這些vsiRNA進(jìn)一步組裝入RNA誘導的沉默復合物RISC，介導被感染細胞內病毒RNA的降解。同時(shí)，許多病毒通過(guò)編碼病毒RNAi抑制子（Viral Suppressor of RNAi, VSR）來(lái)拮抗RNAi抗病毒免疫。2017年，中國科學(xué)院武漢病毒研究所/病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室周溪團隊的合作研究發(fā)現：腸道病毒EV71的非結構蛋白3A具有RNAi抑制（VSR）活性，能阻止Dicer對病毒dsRNA切割及vsiRNA產(chǎn)生；而缺失了3A-VSR活性的EV71突變病毒能在被感染的哺乳動(dòng)物細胞與體內產(chǎn)生大量vsiRNA，激發(fā)RNAi抗病毒反應，從而證明RNAi作為一種抗病毒免疫在哺乳動(dòng)物中依然存在，并揭示了一種人類(lèi)病毒逃逸RNAi免疫的機制（Immunity 2017）。此外，該團隊還發(fā)現了黃病毒（登革病毒、乙腦病毒、寨卡病毒等）、SARS-CoV-2、甲病毒、風(fēng)疹病毒、丙肝病毒等多種重要人類(lèi)病毒編碼的VSR蛋白，并揭示其與宿主RNAi抗病毒通路相互作用的分子機制（Cell Res. 2019、Sci Adv. 2020、J Virol. 2020、Sci China-Life Sci. 2020、Virol Sin. 2020、Viruses 2021）。

       在本研究中，該研究團隊創(chuàng )新性的提出了靶向VSR，從而釋放RNAi抗病毒潛能的藥物研發(fā)概念。他們以腸道病毒EV71為對象，針對其3A蛋白的VSR關(guān)鍵功能區域設計了數種VSR靶向多肽（VSR-targeting peptide，VTP）。這些VTP能與3A蛋白直接結合，通過(guò)競爭作用，在EV71感染的細胞中解除3A對RNAi的抑制，誘導大量病毒vsiRNA的產(chǎn)生；這些vsiRNA進(jìn)而被組裝入RISC，介導被感染細胞內EV71 RNA的降解，高效抑制EV71復制。更重要的是，VTP在小鼠體內也能釋放RNAi抗病毒反應，產(chǎn)生大量vsiRNA，抑制EV71在小鼠全身各器官的復制，拯救病毒感染導致的小鼠死亡與臨床癥狀。同時(shí)，VTP所針對的3A蛋白上的靶點(diǎn)區域在多種腸道病毒的3A蛋白中高度保守，研究團隊也發(fā)現VTP能抑制多種腸道病毒的復制，具有廣譜抗腸道病毒活性。

      該研究首次證實(shí)了通過(guò)VTP特異性靶向VSR，可以在病毒感染的細胞與體內有效釋放RNAi抗病毒免疫，充分證明了RNAi作為哺乳動(dòng)物抗病毒免疫在生理和功能上的重要性。更重要的是，從抗病毒藥物研發(fā)上來(lái)說(shuō)，該研究基于新的抗病毒機制，發(fā)現VSR是一類(lèi)全新的藥物靶標，并針對腸道病毒的VSR研發(fā)出機制上first-in-class的候選抗病毒藥物，為其它重要病毒的抗病毒藥物研發(fā)提供了新的思路與策略。此外，針對腸道病毒的VTP具有很低的動(dòng)物體內毒性與抗原性，較高的熱穩定性與蛋白酶穩定性，有望進(jìn)一步開(kāi)發(fā)為治療手足口等腸道病毒感染疾病的新型藥物。

     相關(guān)論文于2021年9月22日在線(xiàn)發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊Immunity（《免疫》），論文題為“Inhibition of viral suppressor of RNAi proteins by designer peptides protects from enteroviral infection in vivo”（https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00361-7）。武漢病毒所/病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室周溪研究員與復旦大學(xué)醫學(xué)分子病毒學(xué)教育部/衛健委重點(diǎn)實(shí)驗室陸路研究員為該論文的共同通訊作者，武漢病毒所博士后方媛、青年研究員邱洋，復旦大學(xué)劉澤眾博士為該論文的共同第一作者。同時(shí)，該項研究已申請PCT，以及中國、美國、日本和澳大利亞等國的發(fā)明專(zhuān)利。