脊椎動(dòng)物的免疫系統主要分為先天免疫系統和適應性免疫系統。先天免疫又被稱(chēng)為天然免疫或固有免疫，它不僅是一個(gè)在進(jìn)化上非常保守的防御系統，從無(wú)脊椎動(dòng)物到脊椎動(dòng)物都廣泛存在，而且是機體抵御病原微生物入侵的第一道防線(xiàn)。先天免疫系統的有效激活和調控對于機體抵抗病原微生物的侵襲至關(guān)重要。先天免疫反應的過(guò)度激活，會(huì )導致自身炎癥反應和自身免疫病的發(fā)生，對機體造成嚴重損害，因此，先天免疫反應的精準調控，對于機體不可或缺。然而，迄今，我們對機體先天免疫系統的精準調控過(guò)程和分子機制還知之甚少，例如：機體如何區分感染和非感染狀態(tài)？機體又如何及時(shí)、準確啟動(dòng)或關(guān)閉抗感染先天免疫反應？等等這些問(wèn)題。 

　　近期，中國科學(xué)院水生生物研究所肖武漢團隊揭示了蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉移酶Prmt7精準調控抗病毒先天免疫反應的分子機制。 

　　目前，魚(yú)類(lèi)病毒病仍是我國水產(chǎn)養殖業(yè)發(fā)展的最重要威脅之一。培育抗病魚(yú)類(lèi)新品種是我國水產(chǎn)養殖業(yè)持續健康發(fā)展的重要保障。該團隊研究人員為了獲得培育抗病魚(yú)類(lèi)新品種的候選靶標分子，通過(guò)多組學(xué)技術(shù)，篩選了魚(yú)類(lèi)應對病毒感染的相關(guān)基因。在其中，他們發(fā)現prmt7可能在調控魚(yú)類(lèi)抗病毒天然免疫信號通路中發(fā)揮重要作用。隨后，利用魚(yú)類(lèi)細胞系和斑馬魚(yú)模型，系統闡釋了prmt7具有負調控魚(yú)類(lèi)抗病毒天然免疫的功能。prmt7缺失的斑馬魚(yú)與野生型斑馬魚(yú)相比，其體內病毒復制大大減弱，并顯現出更強的抗鯉皰疹病毒（SVCV）和草魚(yú)出血病病毒（GCRV）感染的能力 （Zhu et al., FASEB Journal, 2020）。然而，其發(fā)育、生長(cháng)和繁殖與野生型斑馬魚(yú)類(lèi)似。這一結果表明：prmt7可能是培育抗病魚(yú)類(lèi)新品種的一個(gè)重要候選靶標。 

　　為了深入闡明prmt7負調控抗病毒先天免疫反應的分子機制，該團隊研究人員又開(kāi)展了進(jìn)一步的系統探究。他們發(fā)現： PRMT7 在非感染狀態(tài)下，形成多聚體，與線(xiàn)粒體上的抗病毒接頭蛋白MAVS緊密結合，催化MAVS 第52位精氨酸殘基的單甲基化。該甲基化修飾抑制了MAVS與胞質(zhì)病毒RNA受體RIG-I的結合以及 MAVS 多聚體的形成，從而有效阻止了RLR 通路在非感染狀態(tài)下的激活。而在RNA病毒感染后，PRMT7與MAVS的結合減弱，并且，在病毒的刺激下，PRMT7第32位精氨酸發(fā)生自身甲基化; 該自身甲基化修飾削弱了PRMT7多聚化的形成，降低了其催化MAVS甲基化的能力，進(jìn)而有效抑制了其對MAVS的負調控功能。此外，MAVS還通過(guò)招募SMURF1催化PRMT7 發(fā)生Ｋ48泛素連接的多聚泛素化，導致PRMT7通過(guò)蛋白酶體途徑降解。這些變化，導致 MAVS 和RIG-I的結合增強、MAVS多聚化的形成，并最終激活機體抗病毒先天免疫反應。該研究不僅發(fā)現了PRMT7對MAVS介導的抗病毒先天免疫反應的負調控作用，而且還闡明了PRMT7精準控制MAVS活性的機制。 

　　該研究系統詮釋了機體通過(guò)PRMT7的精準調控作用，一方面，在非感染狀態(tài)時(shí)，有效控制先天免疫反應，避免其過(guò)度激活；另一方面，在病原體入侵后，及時(shí)激活抗病毒先天免疫反應，達到有效防御病毒入侵的目的 (下圖)。 

PRMT7 調控抗病毒天然免疫模式圖 

　　該研究工作以“Arginine monomethylation by PRMT7 controls MAVS-mediated antiviral innate immunity”為題，在線(xiàn)發(fā)表在Molecular Cell上，博士研究生朱俊佶為該論文的第一作者，肖武漢研究員為通訊作者。該研究得到了中國科學(xué)院戰略性先導專(zhuān)項A、國家自然科學(xué)基金創(chuàng )新群體項目、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目和重點(diǎn)研發(fā)計劃“藍色糧倉”項目的資助。 

　　網(wǎng)址鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.06.004